Das von Kaiser Karl V. erlassene Interim sorgt 1549 weiter für erhebliche Unruhe. Melanchthon ist zu Zugeständnissen in den Adiaphora bereit, um die Reinheit der Lehre zu bewahren und Kriegsgefahr abzuwenden. Angesichts der Vertreibung protestantischer Pfarrer aus Straßburg und Schwaben ist die Unsicherheit groß: Wie viele Zugeständnisse sind vertretbar, ohne eigene Glaubensüberzeugungen zu verraten? Von vielen Seiten wird Melanchthon um Rat gefragt. Doch er sieht sich auch heftigen Anfeindungen durch bisherige Freunde wie Nikolaus von Amsdorf und Matthias Flacius ausgesetzt, die das Interim rundheraus ablehnen und keinerlei Kompromisse tolerieren. Die Sorge um den Bestand und die Einheit der evangelischen Lehre macht Melanchthon auch gesundheitlich zu schaffen. Doch tröstet ihn, dass an der Wittenberger Universität weiterhin die unveränderte Lehre verbreitet wird.